Tiếng Việt
Lượt xem: 613 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 25-12-2025 Nguồn gốc: Địa điểm
Vào ngày 18 tháng 2 năm 2022, Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDE) đã ban hành 'Hướng dẫn kỹ thuật để nghiên cứu về tính đồng nhất của dạng bào chế rắn dùng qua đường uống và tính đồng nhất của Đơn vị kiểm soát trung tâm (Thử nghiệm)', sau đây được gọi là 'Hướng dẫn'. Hướng dẫn tập trung vào quy trình trộn cuối cùng, cũng dựa trên khái niệm tổng thể về chất lượng theo thiết kế. Điều này là do tính đồng nhất của hỗn hợp cuối cùng trước khi nén hoặc làm đầy là nền tảng để đảm bảo tính đồng nhất về hàm lượng của sản phẩm cuối cùng và cũng là giai đoạn tối ưu để lấy mẫu và tiến hành nghiên cứu tính đồng nhất. Về nguyên tắc, không nên bỏ qua nghiên cứu tính đồng nhất của giai đoạn này và việc kiểm tra tính đồng nhất về nội dung của sản phẩm cuối cùng không được tiến hành trực tiếp. Tất nhiên, bất kỳ hoạt động trộn nào trong quá trình sản xuất đều có thể được đánh giá về tính đồng nhất, nhưng các yêu cầu và tiêu chuẩn về tính đồng nhất trong các quy trình khác không được quy định rõ ràng trong Hướng dẫn này. Tác giả chia sẻ một số hiểu biết và thảo luận dựa trên kinh nghiệm thực tế gặp phải trong tác phẩm.
Các quy trình sản xuất phổ biến đối với dạng bào chế rắn dùng qua đường uống bao gồm tạo hạt ướt cắt cao, tạo hạt một bước tầng sôi, tạo hạt khô và nén/làm đầy bột trực tiếp. Quy trình trộn trong sản xuất dạng bào chế rắn qua đường uống thường bao gồm ít nhất hai bước trộn: trộn trước và trộn cuối cùng, với một số sản phẩm có thể yêu cầu nhiều hơn hai giai đoạn trộn. Mặc dù quy trình trộn cuối cùng nhìn chung nhất quán giữa các phương pháp sản xuất khác nhau, nhưng mức độ rủi ro trong giai đoạn trộn trước lại khác nhau do các nguyên tắc sản xuất khác nhau, đòi hỏi các phương pháp nghiên cứu khác biệt để đảm bảo tính đồng nhất trong trộn trước. Theo ấn bản năm 2023 của Mục Hướng dẫn GMP-Dạng thuốc rắn dùng qua đường uống, không có yêu cầu bắt buộc nào để đánh giá độ đồng đều của hỗn hợp trong quá trình trộn trước (nếu có). Việc xác định đúng mức độ nghiên cứu tính đồng nhất của việc trộn là rất quan trọng đối với chi phí phát triển sản phẩm và kiểm soát chất lượng.
Khi sử dụng quy trình tạo hạt ướt cắt cao, bước trộn trước lý tưởng nhất nên được thực hiện trong máy tạo hạt ướt. Ngoài ra, nguyên liệu có thể được trộn trước bằng máy trộn trước khi chuyển sang máy tạo hạt. Trừ khi sản phẩm có yêu cầu cụ thể, nên trộn trước trong máy tạo hạt vì nó làm giảm việc vận chuyển nguyên liệu và sử dụng máy trộn, đảm bảo quy trình làm việc hiệu quả hơn. Đối với quá trình tạo hạt ướt có độ cắt cao, việc trộn trước thường rất cần thiết vì nó giảm thiểu nguy cơ hạt ướt không đồng đều trong các giai đoạn xử lý tiếp theo.
Nguyên tắc lấy mẫu dựa trên nguyên tắc hướng dẫn: Các điểm lấy mẫu phải được phân bố đồng đều và mang tính đại diện. Xem xét các đặc điểm cấu trúc của thiết bị trộn, cần xác định vùng chết của thiết bị trộn để đảm bảo bao phủ tất cả các vật liệu đồng thời đại diện cho các vị trí trong trường hợp xấu nhất. Các điểm lấy mẫu trộn trước bên trong máy tạo hạt ướt được thể hiện trong hình bên dưới.
Tính đồng nhất của quá trình trộn trước thường bị ảnh hưởng bởi bốn yếu tố: khối lượng nạp nguyên liệu, tốc độ khuấy, tốc độ cắt và thời gian trộn với các tương tác tiềm ẩn giữa chúng. Việc tiến hành Thiết kế Thí nghiệm (DOE) sẽ đòi hỏi quá nhiều lần thử nghiệm. Khối lượng tải có thể được tính toán dựa trên kích thước lô đăng ký cuối cùng để đảm bảo tính nhất quán giữa các lô trong phòng thí nghiệm và các lô đăng ký trong tương lai. Tốc độ khuấy và tốc độ cắt có thể được xác định bằng cách xem xét trạng thái trộn của vật liệu và tỷ lệ bán kính cánh khuấy giữa thiết bị quy mô thí điểm và quy mô trung bình. Cách tiếp cận này giảm các biến đa yếu tố thành một tham số duy nhất—thời gian trộn—để phân tích.
Giai đoạn ban đầu bao gồm các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm để đánh giá thời gian trộn trước khác nhau ảnh hưởng như thế nào đến tính đồng nhất của sản phẩm, cho phép xác định các thông số tối ưu. Các thông số này sau đó được xác nhận trong quá trình sản xuất ở quy mô thí điểm. Trong các hoạt động thí điểm, các mẫu được thu thập ở các khoảng thời gian trộn trước khác nhau để đánh giá tính nhất quán, đảm bảo tính tương thích giữa thời gian trộn ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô thí điểm. Để xác thực quy trình, chỉ cần một điểm thời gian vì các tham số trộn trước thường được đặt ở giá trị cố định thay vì phạm vi. Đáng chú ý, việc xác nhận tính đồng nhất của quá trình trộn trước thường bị bỏ qua trong giai đoạn này (đặc biệt đối với các sản phẩm có rủi ro thấp có lượng ghi nhãn>25mg hoặc hàm lượng hoạt chất>25%), do thời gian trộn được xác định trước trong quá trình sản xuất thí điểm và thử nghiệm tổng độ đồng nhất của việc trộn sau đó sẽ được tiến hành.
Dựa trên kinh nghiệm R&D về thiết bị phòng thí nghiệm, chúng tôi đã thiết lập các hướng dẫn sơ bộ về thời gian trộn tối ưu. Trong quá trình lấy mẫu đồng nhất trước khi trộn theo lô thí điểm, chúng tôi không còn cần phải thu thập ba mẫu cho mỗi điểm theo các giao thức chuẩn nữa. Sự điều chỉnh này là do việc đánh giá lô thí điểm tập trung vào việc đánh giá xem thời gian trộn khác nhau ảnh hưởng như thế nào đến tính đồng nhất. Ngay cả khi RSD (Độ lệch chuẩn tương đối) ở các thời điểm thấp hơn có vẻ đáng kể thì không cần xác nhận hai mẫu còn lại dựa trên kết quả đo. Thay vào đó, chúng ta nên chọn thời điểm tối ưu thể hiện tính đồng nhất cao nhất.
Đối với các sản phẩm tạo hạt phụ, nếu độ đồng đều trước khi trộn của các mẻ phụ đã được nghiên cứu trong các mẻ thí điểm có độ tái lập tốt giữa các mẻ phụ thì điều đó cho thấy quá trình trộn trước ổn định. Ngay cả đối với các sản phẩm có hàm lượng hoạt chất dược phẩm (API) dưới 25%, rủi ro trước khi trộn được coi là thấp và việc xác nhận tính đồng nhất trước khi trộn có thể bị bỏ qua trong các lô xác nhận quy trình. Nhân viên tuyến đầu cần lưu ý rằng giai đoạn xác nhận bao gồm khối lượng mẫu và số lượng xét nghiệm đặc biệt lớn trong khoảng thời gian chặt chẽ. Thông qua đánh giá rủi ro, chúng ta có thể phân bổ nguồn lực cho các quy trình có rủi ro cao để kiểm soát chất lượng sản phẩm tốt hơn.
Trong quá trình tạo hạt một bước trên tầng sôi, việc trộn trước thường không cần thiết. Vật liệu được tạo hạt được đưa vào tầng sôi, tại đây nó trải qua giai đoạn làm nóng trước (nhiệt độ được điều chỉnh theo đặc tính của sản phẩm) để đạt được sự trộn ban đầu. Không cần kiểm tra tính đồng nhất sau giai đoạn làm nóng trước, cho phép tạo hạt trực tiếp một bước. Quá trình này tận dụng nguyên lý hoạt động của tầng sôi, trong đó vật liệu vẫn ở trạng thái sôi liên tục, với sự pha trộn mạnh mẽ xảy ra trong cả giai đoạn làm nóng sơ bộ và tạo hạt.
Trong giai đoạn gia nhiệt trước, việc không bổ sung chất kết dính có thể gây ra sự phân tầng giữa các vật liệu có mật độ khác nhau, khiến việc đánh giá tính đồng nhất sau khi gia nhiệt trước là không thực tế. Trong giai đoạn tạo hạt tiếp theo, khi chất kết dính được nguyên tử hóa và đưa vào, các vật liệu có mật độ khác nhau được liên kết với nhau, dần dần hình thành các hạt đồng nhất. Sau khi tạo hạt và sấy khô, cần thực hiện các hoạt động như thổi ngược túi lọc để nâng cao năng suất sản phẩm. Do đó, bột mịn hoặc các hạt nhỏ còn sót lại chắc chắn vẫn còn ở lớp vật liệu trên sau khi tắt máy. Do đó, độ đồng nhất về hàm lượng đạt được thông qua quá trình tạo hạt tầng sôi một bước có thể không đáp ứng các yêu cầu được quy định trong hướng dẫn.
Các hạt được tạo ra thông qua quá trình tạo hạt một bước tầng sôi có thể trải qua quá trình tạo hạt khô hoặc tiến hành trực tiếp đến quy trình masterbatch, đảm bảo hàm lượng đồng nhất trước khi nén/đóng viên. Do đó, trong các quy trình tạo hạt một bước trên tầng sôi — cho dù là để thử nghiệm thí điểm, sản xuất ở quy mô thí điểm hay xác nhận quy trình — việc kiểm soát và xác nhận tính đồng nhất của nội dung có thể bị bỏ qua, tập trung nhiều hơn vào tính ổn định năng suất. Nếu vẫn còn lo ngại về tính đồng nhất của nội dung thì nên thu thập dữ liệu để phân tích hồi cứu thay vì thiết lập các tiêu chí chấp nhận nghiêm ngặt.
Trong quy trình tạo hạt khô, việc trộn trước là rất quan trọng để đạt được kích thước hạt đồng đều, đòi hỏi phải nghiên cứu tập trung. Không giống như tạo hạt một bước tầng sôi, tạo hạt khô cho thấy hiệu quả trộn yếu hơn. Giai đoạn băng tải trục vít chỉ đạt được sự trộn cục bộ và điều kiện trộn của nguyên liệu được đưa vào phễu cuối cùng quyết định tính đồng nhất của hạt khô.
Đối với trường hợp tạo hạt khô sau khi trộn bột, nghiên cứu trộn trước và nghiên cứu trộn tổng thể về cơ bản là nhất quán. Vì có thể sử dụng cùng một máy trộn cho cả trộn trước và trộn toàn bộ nên các vấn đề về mẻ phụ thường không xảy ra trong quá trình tạo hạt khô sau khi trộn bột. Vị trí lấy mẫu của máy trộn với các nguyên lý khác nhau được thể hiện trong hình bên dưới.
Tạo hạt khô chủ yếu được áp dụng cho tạo hạt tầng sôi một bước khi một số loại sản phẩm nhất định có mật độ thấp (ví dụ: hệ phân tán rắn được điều chế qua tầng sôi), cần tăng cường mật độ thông qua tạo hạt khô để làm đầy thành công hoặc nén viên. Việc xử lý theo mẻ trong hệ thống tầng sôi có thể xảy ra. Vì quá trình tạo hạt khô thường yêu cầu các chất phụ gia bên ngoài nên nhiều mẻ vật liệu tầng sôi có thể được kết hợp với các chất phụ gia này trước khi chế biến. Đánh giá tính đồng nhất trước khi trộn đối với các vật liệu kết hợp tuân theo phương pháp tương tự như quy trình trộn bột trước đó.
Tương tự như quy trình tạo hạt ướt cắt cao, cùng một lượng tải trộn sẵn và tốc độ trộn cố định có thể được xác định dựa trên lô đăng ký. Từ thử nghiệm thí điểm trong phòng thí nghiệm đến thử nghiệm thí điểm tại xưởng, chỉ có thể nghiên cứu tác động của thời gian trộn. Dựa trên nghiên cứu thí điểm trong phòng thí nghiệm, thời gian trộn sơ bộ thích hợp đã được xác nhận trong lô thí điểm. Đối với các sản phẩm có rủi ro thấp, chỉ tiến hành xác minh một thời điểm về tính đồng nhất của hỗn hợp trộn trước trong giai đoạn xác nhận quy trình và việc xác minh tính đồng nhất của trộn trước có thể bị bỏ qua.
Quá trình nén/làm đầy bột trực tiếp đòi hỏi đặc tính vật liệu cao để có chất lượng công thức. Thông thường, có hai giai đoạn trộn: trộn trước và trộn cuối cùng, với nhiều bước trộn trước giai đoạn cuối cùng. Trong hầu hết các trường hợp, chỉ một lượng nhỏ chất bôi trơn hoặc chất hỗ trợ dòng chảy được thêm vào trong bước trộn cuối cùng. Vì vậy, điều cần thiết là phải đánh giá tính đồng nhất của việc trộn thông qua việc trộn trước và nghiên cứu việc trộn trước khi trộn lần cuối. Xem sơ đồ lấy mẫu trong phần tạo hạt khô.
Việc điều tra tính đồng nhất trong quá trình trộn trước/trộn trước tiên nhằm mục đích xác định các thông số thời gian trộn thích hợp. Do số lượng quy trình ép/làm đầy bột trực tiếp có hạn, nên quá trình sản xuất xác nhận quy trình có thể xác nhận đồng thời cả trộn trước/trộn và trộn cuối cùng để nâng cao khả năng kiểm soát rủi ro cho quy trình sản xuất.
Quá trình nén/làm đầy bột trực tiếp có thể bao gồm nhiều bước trộn và nên tránh trộn thủ công ở bất kỳ bước nào trong số này bất cứ khi nào có thể. Đối với các sản phẩm có rủi ro cao, khả năng tái sản xuất thương mại có thể không được đảm bảo do sự khác biệt về kỹ năng của người vận hành.
Đối với các loại thuốc thông thường, tổng độ đồng đều khi trộn thường được yêu cầu nằm trong khoảng ±10% (tuyệt đối) giá trị trung bình, với hệ số biến thiên (RSD) 5%. Đối với thuốc có chỉ số điều trị hẹp (NTI) hoặc thuốc có hoạt tính cao, trong đó độ chính xác của liều lượng đơn vị ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc, người đăng ký công thức/nhà sản xuất dược phẩm, dựa trên hiểu biết khoa học và đánh giá rủi ro của sản phẩm, nên thiết lập kế hoạch lấy mẫu chặt chẽ hơn, tiến hành nghiên cứu độ đồng nhất pha trộn và phát triển các tiêu chí chấp nhận nghiêm ngặt hơn. Ví dụ: nếu RSD được đặt ở mức 2% hoặc thậm chí thấp hơn và giả sử hệ số biến thiên (CV) <10% đối với thuốc NTI, thì độ đồng đều hàm lượng 4,5% sẽ gây ra nguy cơ không tương đương sinh học (BE) đáng kể. Tham khảo phần phân tích tương đương trong logic cơ bản của thuốc BE có cửa sổ điều trị hẹp. Bất kể quy trình chuẩn bị nào, việc đạt được cùng một tiêu chuẩn về độ đồng nhất trước khi trộn cũng như độ đồng đều của toàn bộ quá trình trộn là một trạng thái lý tưởng. Nếu độ đồng đều trước khi trộn không thể đáp ứng các tiêu chuẩn liên quan thì không cần phải lo lắng vì phạm vi chấp nhận được cho độ đồng đều trước khi trộn có thể rộng hơn các yêu cầu được quy định trong hướng dẫn, với điều kiện là độ đồng đều của việc trộn tổng thể tuân thủ các yêu cầu hướng dẫn.
Trong thực tế, việc trộn tổng thể thường chỉ liên quan đến việc bổ sung magie stearat làm chất bôi trơn, với tỷ lệ phần trăm trọng lượng xấp xỉ 1%. Một số người thực hành trong ngành đã quan sát thấy rằng tổng thời gian trộn được đặt ở mức 1 hoặc 2 phút, vì tính đồng nhất của giai đoạn trộn trước đó đã được xác minh trước khi trộn tổng cộng. Ngay cả khi magie stearat phân bố không đều trong quá trình trộn tổng thể thì sự không đồng nhất như vậy cũng không thể được phát hiện thông qua thử nghiệm tính đồng nhất của quá trình trộn tổng thể. Tổng thời gian trộn 1 hoặc 2 phút có thể chỉ đơn giản đóng vai trò trấn an tâm lý. Magiê stearat không đồng nhất có thể dẫn đến sự hòa tan khác nhau theo từng đợt và cũng có thể dẫn đến các vấn đề về độ bám dính, có khả năng cần phải tăng liều magie stearat.
Điều này nên được thiết kế như thế nào? Đối với các công thức không có vấn đề về bôi trơn quá mức (trong đó độ cứng của viên thuốc thấp hơn mong đợi hoặc độ hòa tan giảm), nên kết hợp tất cả các vật liệu bên ngoài, bao gồm magie stearat, vào masterbatch để trộn đồng thời. Cách tiếp cận này không chỉ loại bỏ một bước xử lý mà còn tránh được sự cần thiết phải có hai đánh giá thống nhất riêng biệt. Đối với các công thức có khả năng bị bôi trơn quá mức, vẫn có thể sử dụng phương pháp trộn một bước để đạt được thời gian trộn ngắn nhất để đạt được độ đồng nhất. Sau đó, magie stearat có thể được thêm vào trong quá trình trộn masterbatch cuối cùng theo thời gian tối ưu này. Nếu thời gian trộn ngắn nhất không giải quyết được vấn đề bôi trơn quá mức (giả sử việc bôi trơn thực sự quá mức chứ không phải do đánh giá sai do các yếu tố khác gây ra), thì nên xem xét sử dụng chất bôi trơn thay thế.
Theo hướng dẫn, đối với masterbatch, phải thu thập ít nhất ba mẫu từ mỗi điểm lấy mẫu. Một số sản phẩm có thể yêu cầu thử nghiệm tính đồng nhất của masterbatch bổ sung như một phần của tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm trung gian, đòi hỏi phải kiểm soát tính đồng nhất của hàm lượng trong quá trình sản xuất thương mại trong tương lai. Đối với các hỗn hợp trộn sẵn, thường chỉ được tiến hành trong giai đoạn R&D và mang tính chất nghiên cứu, thì 1 đến 2 mẫu cho mỗi điểm (để dự phòng) là đủ.
Thể tích lấy mẫu cho một mẫu thường nằm trong khoảng từ 1 đến 10 lần liều đơn vị. Toàn bộ mẫu phải được sử dụng để kiểm tra tính đồng nhất để tránh lấy mẫu thứ cấp. Khi khối lượng lấy mẫu vượt quá 3 lần liều lượng đơn vị thì phải cung cấp bằng chứng hoặc bằng chứng khoa học. Điều này là do thể tích mẫu lớn hơn 3 lần liều lượng đơn vị có thể che giấu thực tế việc trộn không đều do lượng mẫu quá nhiều.
Hướng dẫn đề cập rằng nghiên cứu nên được tiến hành trên các giống được đánh giá là có rủi ro từ trung bình đến cao trong quá trình trộn hoặc nén/đóng gói dựa trên nguyên tắc đánh giá rủi ro, kết hợp với các đặc tính của sản phẩm và quy trình sản xuất. Ví dụ, Dược điển Trung Quốc yêu cầu nghiên cứu độ đồng đều của việc pha trộn đối với các dạng bào chế rắn hóa học dùng qua đường uống (lượng ghi nhãn <25mg hoặc hàm lượng hoạt chất <25%) cần phải kiểm tra độ đồng đều của hàm lượng vì rủi ro pha trộn của chúng tương đối cao. Vì vậy, đối với các giống có rủi ro thấp, có thể giảm bớt một số nghiên cứu về quá trình trộn trước.
Dù là quá trình trộn trước hay trộn cuối cùng, tất cả đều phải trải qua quá trình đánh giá và thử nghiệm nghiêm ngặt theo những tiêu chuẩn khắt khe nhất. Không còn nghi ngờ gì nữa về điều này—xét cho cùng, những người đánh giá CDE sẽ không phàn nàn về việc nghiên cứu quá mức. Tuy nhiên, giám đốc sản xuất sẽ tập trung vào hiệu quả và chi phí, đặc biệt là trong quá trình kiểm tra quy trình trung gian cho hoạt động sản xuất thương mại trong tương lai. Nếu việc phê duyệt QC là bắt buộc đối với các sản phẩm trung gian trước khi tiến hành, nó không chỉ làm giảm hiệu quả sản xuất mà còn đi chệch khỏi chất lượng theo nguyên tắc thiết kế. Với tư cách là nhà phát triển thuốc, chúng ta phải xem xét cả giai đoạn R&D và sản xuất thương mại. Dựa trên đặc tính sản phẩm và đánh giá rủi ro, chúng ta nên thiết lập các chiến lược kiểm soát chất lượng phù hợp, bao gồm các biện pháp kiểm soát theo vị trí cụ thể và các chỉ số thay thế.
