Türk dili
Görüntüleme: 613 Yazar: Site Editörü Yayınlanma Tarihi: 2025-12-25 Kaynak: Alan
18 Şubat 2022'de İlaç Değerlendirme Merkezi (CDE), bundan sonra 'Kılavuz' olarak anılacak olan 'Oral Katı Dozaj Formlarının Homojenliği ve Merkezi Kontrol Ünitesi Homojenliği (Deneme)' Araştırması için Teknik Kılavuz'u yayınladı. Kılavuzlar, aynı zamanda genel tasarım kalitesi konseptine dayanan nihai karıştırma sürecine odaklanmaktadır. Bunun nedeni, nihai karışımın sıkıştırma veya doldurma işlemleri öncesinde homojenliğinin, nihai ürün içeriğinin tekdüzeliğinin sağlanmasının temelini oluşturması ve aynı zamanda numune alma ve homojenlik çalışmalarının yürütülmesi için de en uygun aşama olmasıdır. Prensip olarak bu aşamanın homojenlik çalışması atlanmamalı, nihai ürünün içerik bütünlüğü testi doğrudan yapılmamalıdır. Elbette üretim prosesi sırasındaki herhangi bir karıştırma işlemi homojenlik açısından değerlendirilebilir ancak diğer proseslerdeki homojenliğe ilişkin gereklilikler ve standartlar bu Kılavuzda açıkça belirtilmemiştir. Yazar, çalışmada karşılaşılan pratik deneyimlere dayanan bazı içgörüleri ve tartışmaları paylaşıyor.
Oral katı dozaj formları için yaygın üretim süreçleri arasında yüksek kesmeli ıslak granülasyon, akışkan yataklı tek adımlı granülasyon, kuru granülasyon ve toz doğrudan sıkıştırma/doldurma yer alır. Oral katı dozaj formu üretimindeki karıştırma prosedürleri tipik olarak en az iki karıştırma adımını içerir: ön karıştırma ve son karıştırma; bazı ürünler potansiyel olarak ikiden fazla karıştırma aşaması gerektirir. Nihai karıştırma süreci genel olarak farklı üretim yöntemleri arasında tutarlı olsa da, ön karıştırma aşamasındaki risk seviyeleri, farklı üretim ilkeleri nedeniyle değişiklik gösterir ve ön karıştırma tekdüzeliği için farklı araştırma yaklaşımları gerektirir. GMP Kılavuzları-Oral Katı Dozaj Formları Bölümünün 2023 baskısına göre, ön karıştırma sırasında (varsa) karıştırma homojenliğinin değerlendirilmesine yönelik zorunlu bir gereklilik yoktur. Karışım tekdüzelik araştırmasının kapsamının doğru şekilde belirlenmesi, ürün geliştirme maliyetleri ve kalite kontrolü açısından kritik öneme sahiptir.
Yüksek kesmeli ıslak granülasyon prosesi kullanıldığında, ön karıştırma adımı ideal olarak ıslak granülatör içerisinde gerçekleştirilmelidir. Alternatif olarak malzemeler, granülatöre aktarılmadan önce ilk olarak bir karıştırıcıda karıştırılabilir. Ürünün özel gereksinimleri olmadığı sürece, malzeme aktarımını ve karıştırıcı kullanımını azalttığı ve daha verimli bir iş akışı sağladığı için granülatörde ön karıştırma yapılması önerilir. Yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon için, sonraki işleme aşamalarında eşit olmayan ıslak granüllerin oluşma riskini en aza indirdiği için ön karıştırma genellikle önemlidir.
Rehberlik ilkelerine dayalı örnekleme ilkeleri: Örnekleme noktaları eşit şekilde dağıtılmalı ve temsili olmalıdır. Karıştırma ekipmanının yapısal özellikleri göz önüne alındığında, en kötü durum konumlarını temsil ederken tüm malzemelerin kapsanmasını sağlamak için karıştırma ekipmanının ölü bölgeleri tanımlanmalıdır. Islak granülatörün içindeki ön karıştırma numune alma noktaları aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.
Ön karıştırmanın homojenliği genellikle dört faktörden etkilenir: malzeme yükleme hacmi, karıştırma hızı, kesme hızı ve karıştırma süresi ve bunlar arasındaki potansiyel etkileşimler. Bir Deney Tasarımının (DOE) yürütülmesi aşırı sayıda deneme gerektirecektir. Yükleme hacmi, laboratuvar serileri ile gelecekteki kayıt serileri arasında tutarlılığı sağlamak için son kayıt seri boyutuna göre hesaplanabilir. Karıştırma hızı ve kesme hızı, malzemelerin karışma durumu ve karıştırma küreği yarıçapının pilot ölçekli ve orta ölçekli ekipmanlar arasındaki oranı dikkate alınarak belirlenebilir. Bu yaklaşım, analiz için çok faktörlü değişkenleri tek bir parametreye (karıştırma süresine) indirger.
Başlangıç aşaması, farklı ön karıştırma sürelerinin ürün tekdüzeliğini nasıl etkilediğini değerlendirmek ve optimum parametrelerin tanımlanmasına olanak sağlamak için laboratuvar çalışmalarını içerir. Bu parametreler daha sonra pilot ölçekli üretim sırasında doğrulanır. Pilot operasyonlarda numuneler, tutarlılığı değerlendirmek ve laboratuvar ile pilot ölçekli karıştırma süreleri arasındaki uyumluluğu sağlamak için çeşitli ön karıştırma aralıklarında toplanır. Proses doğrulaması için, ön karıştırma parametreleri genellikle aralıklar yerine sabit değerler olarak ayarlandığından yalnızca bir zaman noktası gereklidir. Özellikle, karıştırma süresi pilot üretimde önceden belirlendiğinden ve daha sonra toplam karıştırma homojenliği testi gerçekleştirileceğinden, ön karıştırma homojenliğinin doğrulanması bu aşamada sıklıkla atlanır (özellikle etiketli miktarları > 25 mg veya aktif madde içeriği > %25 olan düşük riskli ürünler için).
Laboratuvar ekipmanı AR-GE deneyimimize dayanarak, optimum karıştırma süresi için ön yönergeler oluşturduk. Pilot parti ön karıştırma tekdüzelik örneklemesi sırasında, artık standart protokollere göre nokta başına üç numune toplamamıza gerek yok. Bu ayarlamanın nedeni, pilot seri değerlendirmesinin, farklı karıştırma sürelerinin tekdüzeliği nasıl etkilediğinin değerlendirilmesine odaklanmasıdır. Daha düşük zaman noktalarındaki RSD (Göreceli Standart Sapma) anlamlı görünse bile, kalan iki örneğin ölçüm sonuçlarına göre doğrulanmasına gerek yoktur. Bunun yerine, en yüksek tekdüzeliği gösteren en uygun zaman noktasını seçmeliyiz.
Alt parti granülasyon ürünleri için, alt partilerin ön karıştırma homojenliği, alt partiler arasında iyi bir tekrarlanabilirlik ile pilot partilerde çalışılmışsa, bu, stabil ön karıştırma proseslerini gösterir. Aktif farmasötik içerik (API) içeriği %25'in altında olan ürünler için bile ön karıştırma risklerinin düşük olduğu kabul edilir ve işlem doğrulama serilerinde karıştırma öncesi tekdüzelik doğrulaması yapılmayabilir. Ön saflardaki personel, doğrulama aşamasının son derece büyük numune hacimleri ve sıkı zaman çizelgeleri altında test miktarlarını içerdiğinin farkında olmalıdır. Risk değerlendirmesi yoluyla, ürün kalitesini daha iyi kontrol etmek için kaynakları yüksek riskli süreçlere tahsis edebiliriz.
Akışkan yataklı tek aşamalı granülasyonda ön karıştırma genellikle gereksizdir. Granüllenecek malzeme akışkan yatağa beslenir ve burada ilk karıştırmayı sağlamak için bir ön ısıtma aşamasına (sıcaklık ürün özelliklerine göre ayarlanır) tabi tutulur. Doğrudan tek adımlı granülasyona izin veren ön ısıtma aşamasından sonra herhangi bir homojenlik testine gerek yoktur. Bu işlem, hem ön ısıtma hem de granülasyon aşamaları boyunca güçlü bir karıştırmanın meydana geldiği, malzemenin sürekli kaynama durumunda kaldığı akışkan yatağın çalışma prensibini güçlendirir.
Ön ısıtma aşaması sırasında, bağlayıcı ilavesinin olmaması, farklı yoğunluktaki malzemeler arasında tabakalaşmaya neden olabilir, bu da ön ısıtmadan sonra tekdüzelik değerlendirmesini kullanışsız hale getirir. Sonraki granülasyon aşamasında, bağlayıcı atomize edilip dahil edildikçe, değişen yoğunluktaki malzemeler birbirine bağlanarak yavaş yavaş homojen parçacıklar oluşturulur. Granülasyon ve kurutma sonrasında ürün verimini artırmak için torba filtrenin geri üflenmesi gibi işlemler gereklidir. Sonuç olarak, makine kapatıldıktan sonra kaçınılmaz olarak malzemenin üst katmanında kalan ince toz veya küçük parçacıklar kalır. Bu nedenle, tek adımlı akışkan yataklı granülasyon yoluyla elde edilen içerik bütünlüğü, kılavuzlarda belirtilen gereksinimleri karşılamayabilir.
Akışkan yataklı tek adımlı granülasyon yoluyla üretilen parçacıklar, kuru granülasyona tabi tutulabilir veya tabletin sıkıştırılması/doldurulmasından önce tekdüze içerik sağlayan doğrudan masterbatch işlemine ilerleyebilir. Bu nedenle, akışkan yataklı tek adımlı granülasyon proseslerinde (pilot test, pilot ölçekli üretim veya proses validasyonu için olsun), verim stabilitesine daha fazla önem verilerek içerik tekdüzelik kontrolü ve validasyonu ihmal edilebilir. İçerik tekdüzeliği endişeleri devam ederse, katı kabul kriterleri oluşturmak yerine geriye dönük analiz için veri toplamak tavsiye edilir.
Kuru granülasyon proseslerinde ön karıştırma, tekdüze parçacık boyutuna ulaşmak için kritik öneme sahiptir ve odaklanmış araştırma gerektirir. Akışkan yataklı tek aşamalı granülasyondan farklı olarak kuru granülasyon, daha zayıf karıştırma verimliliği gösterir. Vidalı konveyör aşaması yalnızca lokalize karıştırma sağlar ve hazneye beslenen malzemelerin karıştırılma durumu, sonuçta kuru granüllerin tekdüzeliğini belirler.
Toz karıştırma sonrasında kuru granülasyon durumunda, ön karıştırma çalışması ve toplam karıştırma çalışması esas itibarıyla tutarlıdır. Aynı karıştırıcı hem ön karıştırma hem de toplam karıştırma için kullanılabildiğinden, toz karıştırma sonrasında kuru granülasyon sırasında alt parti sorunları genellikle meydana gelmez. Farklı prensiplere sahip mikserlerin numune alma pozisyonları aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.
Kuru granülasyon, belirli ürün tipleri düşük yoğunluk sergilediğinde (örneğin, akışkan yatak yoluyla hazırlanan katı dispersiyonlar), başarılı dolum veya tablet sıkıştırması için kuru granülasyon yoluyla yoğunluğun arttırılmasını gerektirdiğinde, öncelikle tek aşamalı akışkan yataklı granülasyona uygulanır. Akışkan yataklı sistemlerde alt-toplu işlemler meydana gelebilir. Kuru granülasyon tipik olarak harici katkı maddeleri gerektirdiğinden, akışkan yataklı malzemelerin birden fazla alt yığını, işlenmeden önce bu katkı maddeleri ile birleştirilebilir. Birleştirilen malzemeler için karışım öncesi tekdüzelik değerlendirmesi, önceki toz karıştırma prosedürüyle aynı metodolojiyi izler.
Yüksek parçalayıcılı ıslak granülasyon prosesine benzer şekilde, aynı ön karışım yükleme miktarı ve sabit karıştırma hızı kayıt partisine göre belirlenebilir. Laboratuvar pilot testlerinden atölye pilot testlerine kadar yalnızca karıştırma süresinin etkisi incelenebilir. Laboratuvar pilot araştırmasına dayanarak, uygun ön karıştırma süresi pilot parti sırasında doğrulanır. Düşük riskli ürünler için, proses doğrulama aşamasında ön karışım tekdüzeliğinin yalnızca bir zaman noktalı doğrulaması gerçekleştirilir ve ön karıştırma tekdüzeliğinin doğrulanması atlanabilir.
Tozun doğrudan sıkıştırılması/doldurulması işlemi, formülasyon kalitesi için yüksek malzeme özellikleri gerektirir. Tipik olarak iki karıştırma aşaması vardır: ön karıştırma ve son karıştırma; son aşamadan önce birden fazla karıştırma adımı gelir. Çoğu durumda, son karıştırma adımı sırasında yalnızca az miktarda yağlayıcı veya akış yardımcısı eklenir. Bu nedenle, son karıştırma öncesinde ön karıştırma ve karıştırma araştırmaları yoluyla karıştırma homojenliğinin değerlendirilmesi önemlidir. Kuru granülasyon bölümünün altındaki numune alma şematik diyagramına bakın.
Ön karıştırma/karıştırma prosesindeki homojenliğin araştırılması öncelikle uygun karıştırma süresi parametrelerinin belirlenmesini amaçlamaktadır. Sınırlı sayıda doğrudan toz presleme/doldurma prosesi göz önüne alındığında, proses doğrulama üretimi, üretim prosesi için risk kontrol yeteneklerini geliştirmek üzere hem ön karıştırma/karıştırmayı hem de son karıştırmayı aynı anda doğrulayabilir.
Tozun doğrudan sıkıştırılması/doldurulması işlemi birden fazla karıştırma adımını içerebilir ve bu adımlardan herhangi birinde manuel karıştırmadan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Yüksek riskli ürünler için, operatör becerilerindeki farklılıklar nedeniyle ticari üretimin tekrarlanabilirliği garanti edilemeyebilir.
Geleneksel ilaçlar için, toplam karıştırma tekdüzeliğinin genellikle ortalama değerin ±%10'u (mutlak) dahilinde olması ve varyasyon katsayısının (RSD) ≤%5 olması gerekir. Birim dozların doğruluğunun ilacın etkinliğini ve güvenliğini önemli ölçüde etkilediği dar terapötik indeksli (NTI) ilaçlar veya yüksek derecede aktif ilaçlar için, formülasyon başvurusunda bulunanların/farmasötik üreticilerinin, ürünün bilimsel anlayışına ve risk değerlendirmesine dayanarak daha sıkı numune alma planları oluşturması, karıştırma tekdüzelik çalışmaları yürütmesi ve daha sıkı kabul kriterleri geliştirmesi önerilir. Örneğin, RSD %2 veya daha düşük bir değere ayarlanırsa ve NTI ilaçları için varyasyon katsayısının (CV) <%10 olduğu varsayılırsa, %4,5'lik içerik tekdüzeliği önemli bir biyoeşdeğerlik (BE) eşdeğersizliği riski oluşturacaktır. Dar terapötik pencereli ilaç BE'nin temel mantığındaki eşdeğerlik analizi bölümüne bakın. Hazırlama prosesi ne olursa olsun, toplam karıştırma homojenliği ile ön karıştırma homojenliği için aynı standarda ulaşmak ideal bir durumdur. Ön karıştırma tekdüzeliği ilgili standartları karşılayamıyorsa endişeye gerek yoktur; çünkü ön karıştırma tekdüzeliği için kabul edilebilir aralık, toplam karıştırma tekdüzeliğinin kılavuz gerekliliklerine uygun olması şartıyla kılavuzlarda belirtilen gerekliliklerden daha geniş olabilir.
Uygulamada, toplam karıştırma tipik olarak yalnızca yağlayıcı olarak magnezyum stearat ilavesini içerir ve ağırlık yüzdesi yaklaşık %1'dir. Bazı endüstri uygulayıcıları, önceki karıştırma aşamasının homojenliğinin toplam karıştırma öncesinde zaten doğrulanmış olması nedeniyle toplam karıştırma sürelerinin 1 veya 2 dakikaya ayarlandığını gözlemlemiştir. Magnezyum stearat toplam karıştırma sırasında eşit olmayan şekilde dağılmış olsa bile, bu tür tutarsızlıklar toplam karıştırmanın homojenlik testi yoluyla tespit edilemez. Toplam 1 veya 2 dakikalık karıştırma süresi psikolojik bir güvence görevi görebilir. Homojen olmayan magnezyum stearat, partiden partiye çözünme farklılıklarına yol açabilir ve aynı zamanda yapışma sorunlarına yol açarak, potansiyel olarak magnezyum stearat dozajının arttırılmasını gerektirebilir.
Bu nasıl tasarlanmalı? Aşırı yağlama sorunları olmayan formülasyonlar için (tablet sertliğinin beklenenin altında olduğu veya çözünmenin azaldığı durumlarda), eşzamanlı karıştırma için magnezyum stearat dahil tüm harici malzemelerin ana partiye dahil edilmesi önerilir. Bu yaklaşım yalnızca bir işlem adımını ortadan kaldırmakla kalmaz, aynı zamanda iki ayrı tekdüzelik değerlendirmesine olan ihtiyacı da ortadan kaldırır. Potansiyel olarak aşırı yağlamaya eğilimli formülasyonlar için, tekdüzelik açısından en kısa karıştırma süresini elde etmek amacıyla tek adımlı bir karıştırma yöntemi hâlâ kullanılabilir. Magnezyum stearat daha sonra bu optimum süreye göre son masterbatch karıştırma sırasında eklenebilir. En kısa karıştırma süresi aşırı yağlama sorununu çözemezse (diğer faktörlerden kaynaklanan bir yanlış karar yerine yağlamanın gerçekten aşırı olduğu varsayılarak), alternatif yağlayıcılar düşünülmelidir.
Yönetmeliğe göre masterbatch için her numune alma noktasından en az üç numune toplanması gerekiyor. Bazı ürünler, ara ürün kalite standartlarının bir parçası olarak, gelecekteki ticari üretim sırasında içerik tekdüzelik kontrolünü gerektiren tamamlayıcı masterbatch tekdüzelik testini gerektirebilir. Genellikle yalnızca Ar-Ge aşamasında gerçekleştirilen ve araştırma niteliğindeki ön karışımlar için nokta başına 1 ila 2 numune (yedekleme için) yeterlidir.
Tek bir numune için numune alma hacmi tipik olarak birim dozun 1 ila 10 katı arasında olmalıdır. İkincil örneklemeyi önlemek için numunenin tamamı homojenlik testi için kullanılmalıdır. Numune hacmi birim dozun 3 katını aştığında bilimsel bir gerekçe veya kanıt sunulmalıdır. Bunun nedeni, birim dozun 3 katından daha büyük bir numune hacminin, aşırı numune miktarı nedeniyle eşit olmayan karıştırma gerçeğini maskeleyebilmesidir.
Kılavuzlarda, ürünün ve üretim sürecinin özellikleriyle birlikte risk değerlendirmesi ilkesine dayalı olarak karıştırma veya sıkıştırma/doldurma süreçlerinde orta ila yüksek riskli olarak değerlendirilen çeşitler üzerinde araştırma yapılması gerektiği belirtilmektedir. Örneğin, Çin Farmakopesi, karıştırma riski nispeten yüksek olduğundan, içerik tekdüzelik testi gerektiren kimyasal oral katı dozaj formları (etiketli miktar <25mg veya aktif madde içeriği <%25) için karıştırma tekdüzeliği çalışmasını gerektirir. Bu nedenle düşük riskli çeşitler için bazı ön karıştırma süreci çalışmaları azaltılabilir.
İster ön karışım ister son karışım süreçleri olsun, bunların tümü en katı standartlar altında sıkı değerlendirme ve testlerden geçmelidir. Bu konuda hiç şüphe yok; sonuçta CDE incelemecileri aşırı araştırmadan şikayetçi olmayacaklar. Ancak üretim direktörleri, özellikle gelecekteki ticari üretime yönelik ara süreç denetimleri sırasında verimlilik ve maliyete odaklanacak. Ara ürünler için devam etmeden önce QC onayının zorunlu olması, yalnızca üretim verimliliğini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda tasarım gereği kalite ilkesinden de sapar. İlaç geliştiricileri olarak hem Ar-Ge hem de ticari üretim aşamalarını göz önünde bulundurmamız gerekiyor. Ürün özelliklerine ve risk değerlendirmelerine dayanarak pozisyona özel kontroller ve yedek göstergeler dahil uygun kalite kontrol stratejileri oluşturmalıyız.
