Bahasa indonesia
Dilihat: 613 Penulis: Editor Situs Waktu Publikasi: 25-12-2025 Asal: Lokasi
Pada tanggal 18 Februari 2022, Center for Drug Evaluation (CDE) menerbitkan 'Pedoman Teknis Penelitian Homogenitas Bentuk Sediaan Padat Oral dan Homogenitas Unit Kontrol Pusat (Uji Coba)', yang selanjutnya disebut 'Pedoman'. Pedoman ini berfokus pada proses pencampuran akhir, yang juga didasarkan pada konsep keseluruhan kualitas berdasarkan desain. Hal ini karena homogenitas campuran akhir sebelum operasi kompresi atau pengisian merupakan dasar untuk memastikan keseragaman kandungan produk akhir, dan juga merupakan tahap optimal untuk pengambilan sampel dan melakukan studi homogenitas. Pada prinsipnya studi homogenitas tahap ini tidak boleh dilewati, dan pengujian keseragaman isi produk akhir tidak boleh dilakukan secara langsung. Tentu saja, setiap operasi pencampuran selama proses produksi dapat dievaluasi homogenitasnya, namun persyaratan dan standar homogenitas dalam proses lain tidak secara eksplisit ditentukan dalam Pedoman ini. Penulis berbagi beberapa wawasan dan diskusi berdasarkan pengalaman praktis yang ditemui dalam karyanya.
Proses produksi umum untuk bentuk sediaan padat oral meliputi granulasi basah geser tinggi, granulasi satu langkah fluidized bed, granulasi kering, dan kompresi/pengisian langsung bubuk. Prosedur pencampuran dalam produksi bentuk sediaan padat oral biasanya melibatkan setidaknya dua langkah pencampuran: pencampuran awal dan pencampuran akhir, dengan beberapa produk berpotensi memerlukan lebih dari dua tahap pencampuran. Meskipun proses pencampuran akhir umumnya konsisten pada metode produksi yang berbeda, tingkat risiko selama tahap pencampuran awal bervariasi karena prinsip produksi yang berbeda, sehingga memerlukan pendekatan penelitian yang berbeda untuk keseragaman pencampuran awal. Menurut Pedoman GMP-Bagian Bentuk Dosis Padat Lisan edisi 2023, tidak ada persyaratan wajib untuk mengevaluasi keseragaman pencampuran selama pencampuran awal (jika berlaku). Menentukan dengan tepat sejauh mana penelitian keseragaman pencampuran sangat penting untuk biaya pengembangan produk dan pengendalian kualitas.
Bila menggunakan proses granulasi basah geser tinggi, langkah pencampuran awal idealnya dilakukan di dalam granulator basah. Sebagai alternatif, bahan-bahan tersebut dapat dicampur terlebih dahulu dalam mixer sebelum dipindahkan ke granulator. Kecuali jika produk memiliki persyaratan khusus, disarankan untuk melakukan pencampuran terlebih dahulu dalam granulator karena dapat mengurangi perpindahan material dan penggunaan mixer, sehingga memastikan alur kerja yang lebih efisien. Untuk granulasi basah dengan geseran tinggi, pencampuran awal biasanya penting, karena meminimalkan risiko butiran basah yang tidak rata pada tahap pemrosesan berikutnya.
Prinsip pengambilan sampel berdasarkan prinsip panduan: Titik pengambilan sampel harus terdistribusi secara merata dan representatif. Mengingat karakteristik struktural dari peralatan pencampur, zona mati dari peralatan pencampur harus diidentifikasi untuk memastikan cakupan semua bahan sekaligus mewakili lokasi terburuk. Titik pengambilan sampel pra-pencampuran di dalam granulator basah ditunjukkan pada gambar di bawah.
Homogenitas premixing umumnya dipengaruhi oleh empat faktor: volume pemuatan bahan, kecepatan pengadukan, laju geser, dan waktu pencampuran, dengan potensi interaksi di antara faktor-faktor tersebut. Melakukan Desain Eksperimen (DOE) akan membutuhkan jumlah uji coba yang berlebihan. Volume pemuatan dapat dihitung berdasarkan ukuran batch registrasi akhir untuk memastikan konsistensi antara batch laboratorium dan batch registrasi di masa mendatang. Kecepatan pengadukan dan laju geser dapat ditentukan dengan mempertimbangkan keadaan pencampuran bahan dan rasio radius pengadukan antara peralatan skala pilot dan skala menengah. Pendekatan ini mereduksi variabel multifaktorial menjadi satu parameter—waktu pencampuran—untuk analisis.
Tahap awal melibatkan studi laboratorium untuk mengevaluasi bagaimana durasi pencampuran yang berbeda mempengaruhi keseragaman produk, sehingga memungkinkan identifikasi parameter optimal. Parameter ini kemudian divalidasi selama produksi skala percontohan. Dalam operasi percontohan, sampel dikumpulkan pada berbagai interval pencampuran untuk menilai konsistensi, memastikan kompatibilitas antara waktu pencampuran laboratorium dan skala percontohan. Untuk validasi proses, hanya diperlukan satu titik waktu, karena parameter premixing biasanya ditetapkan sebagai nilai tetap, bukan rentang. Khususnya, validasi keseragaman pencampuran awal sering diabaikan dalam tahap ini (khususnya untuk produk berisiko rendah dengan jumlah berlabel>25mg atau kandungan bahan aktif>25%), karena durasi pencampuran telah ditentukan sebelumnya dalam produksi percontohan dan pengujian keseragaman pencampuran total selanjutnya akan dilakukan.
Berdasarkan pengalaman penelitian dan pengembangan peralatan laboratorium, kami telah menetapkan pedoman awal untuk waktu pencampuran yang optimal. Selama pengambilan sampel keseragaman pra-pencampuran batch percontohan, kami tidak perlu lagi mengumpulkan tiga sampel per titik sesuai protokol standar. Penyesuaian ini karena evaluasi batch percontohan berfokus pada penilaian bagaimana perbedaan durasi pencampuran mempengaruhi keseragaman. Meskipun RSD (Deviasi Standar Relatif) pada titik waktu yang lebih rendah tampak signifikan, dua sampel tersisa tidak perlu divalidasi berdasarkan hasil pengukuran. Sebaliknya, kita harus memilih titik waktu optimal yang menunjukkan keseragaman tertinggi.
Untuk produk granulasi subbatch, jika keseragaman subbatch pra-pencampuran telah dipelajari dalam batch percontohan dengan reproduktifitas yang baik antar subbatch, hal ini menunjukkan proses pra-pencampuran yang stabil. Bahkan untuk produk dengan kandungan bahan aktif farmasi (API) di bawah 25%, risiko pra-pencampuran dianggap rendah, dan validasi keseragaman pra-pencampuran dapat dihilangkan dalam batch validasi proses. Personel garis depan harus menyadari bahwa tahap validasi melibatkan volume sampel yang sangat besar dan jumlah pengujian dalam jangka waktu yang ketat. Melalui penilaian risiko, kami dapat mengalokasikan sumber daya ke proses berisiko tinggi untuk mengontrol kualitas produk dengan lebih baik.
Dalam granulasi satu langkah fluidized bed, pra-pencampuran umumnya tidak diperlukan. Bahan yang akan digranulasi dimasukkan ke dalam fluidized bed, di mana bahan tersebut mengalami fase pemanasan awal (suhu disesuaikan dengan karakteristik produk) untuk mencapai pencampuran awal. Tidak diperlukan pengujian keseragaman setelah tahap pemanasan awal, memungkinkan granulasi satu langkah langsung. Proses ini memanfaatkan prinsip operasional fluidized bed, dimana bahan tetap berada dalam keadaan mendidih terus menerus, dengan pencampuran yang kuat terjadi selama fase pemanasan awal dan granulasi.
Selama tahap pemanasan awal, tidak adanya penambahan bahan pengikat dapat menyebabkan stratifikasi antara bahan dengan kepadatan berbeda, sehingga penilaian keseragaman setelah pemanasan awal menjadi tidak praktis. Pada fase granulasi berikutnya, saat pengikat diatomisasi dan dimasukkan, bahan dengan kepadatan berbeda-beda diikat menjadi satu, secara bertahap membentuk partikel homogen. Setelah granulasi dan pengeringan, operasi seperti peniupan kembali bag filter diperlukan untuk meningkatkan hasil produk. Akibatnya, sisa bubuk halus atau partikel kecil tetap berada di lapisan atas material setelah mesin dimatikan. Oleh karena itu, keseragaman isi yang dicapai melalui granulasi unggun terfluidisasi satu langkah mungkin tidak memenuhi persyaratan yang ditentukan dalam pedoman.
Partikel yang dihasilkan melalui granulasi satu langkah fluidized bed dapat menjalani granulasi kering atau dilanjutkan langsung ke proses masterbatch, yang memastikan konten seragam sebelum kompresi/pengisian tablet. Oleh karena itu, dalam proses granulasi satu langkah dalam fluidized bed—baik untuk pengujian percontohan, produksi skala percontohan, atau validasi proses—kontrol dan validasi keseragaman konten dapat dihilangkan, dengan penekanan lebih besar pada stabilitas hasil. Jika kekhawatiran akan keseragaman konten masih ada, disarankan untuk mengumpulkan data untuk analisis retrospektif daripada menetapkan kriteria penerimaan yang ketat.
Dalam proses granulasi kering, pencampuran awal sangat penting untuk mencapai ukuran partikel yang seragam, sehingga memerlukan penelitian yang terfokus. Tidak seperti granulasi satu langkah fluidized bed, granulasi kering menunjukkan efisiensi pencampuran yang lebih lemah. Tahap konveyor sekrup hanya mencapai pencampuran lokal, dan kondisi pencampuran bahan yang dimasukkan ke dalam hopper pada akhirnya menentukan keseragaman butiran kering.
Untuk kasus granulasi kering setelah pencampuran bubuk, studi pra-pencampuran dan studi pencampuran total pada dasarnya konsisten. Karena mixer yang sama dapat digunakan untuk pra-pencampuran dan pencampuran total, masalah sub-batch umumnya tidak terjadi selama granulasi kering setelah pencampuran bubuk. Posisi pengambilan sampel mixer dengan prinsip berbeda ditunjukkan pada gambar di bawah.
Granulasi kering terutama diterapkan pada granulasi unggun terfluidisasi satu langkah ketika jenis produk tertentu menunjukkan kepadatan rendah (misalnya, dispersi padat yang dibuat melalui unggun terfluidisasi), yang memerlukan peningkatan kepadatan melalui granulasi kering agar pengisian atau kompresi tablet berhasil. Pemrosesan sub-batch dalam sistem fluidized bed dapat terjadi. Karena granulasi kering biasanya memerlukan aditif eksternal, beberapa sub-batch bahan unggun terfluidisasi dapat dikombinasikan dengan aditif ini sebelum diproses. Penilaian keseragaman pra-campuran untuk bahan gabungan mengikuti metodologi yang sama seperti prosedur pencampuran bubuk sebelumnya.
Mirip dengan proses granulasi basah geser tinggi, kuantitas pemuatan premix yang sama dan kecepatan pencampuran tetap dapat ditentukan berdasarkan batch registrasi. Dari uji coba di laboratorium hingga uji coba di bengkel, hanya dampak waktu pencampuran yang dapat dipelajari. Berdasarkan penelitian percontohan laboratorium, waktu pencampuran yang tepat dikonfirmasi selama batch percontohan. Untuk produk berisiko rendah, hanya satu titik waktu verifikasi keseragaman premix yang dilakukan selama tahap validasi proses, dan verifikasi keseragaman premix dapat dihilangkan.
Proses kompresi/pengisian langsung serbuk memerlukan sifat bahan yang tinggi untuk kualitas formulasi. Biasanya, ada dua tahap pencampuran: pencampuran awal dan pencampuran akhir, dengan beberapa langkah pencampuran sebelum tahap akhir. Dalam kebanyakan kasus, hanya sedikit pelumas atau bantuan aliran yang ditambahkan pada langkah pencampuran akhir. Oleh karena itu, penting untuk menilai keseragaman pencampuran melalui premixing dan penyelidikan pencampuran sebelum pencampuran akhir. Lihat diagram skema pengambilan sampel di bawah bagian granulasi kering.
Penyelidikan homogenitas pada proses premixing/pencampuran terutama bertujuan untuk mengidentifikasi parameter waktu pencampuran yang tepat. Mengingat terbatasnya jumlah proses pengepresan/pengisian bubuk langsung, proses validasi produksi dapat secara bersamaan memvalidasi premixing/pencampuran dan pencampuran akhir untuk meningkatkan kemampuan pengendalian risiko pada proses manufaktur.
Proses kompresi/pengisian bubuk langsung mungkin melibatkan beberapa langkah pencampuran, dan pencampuran manual dalam salah satu langkah ini harus dihindari sebisa mungkin. Untuk produk berisiko tinggi, reproduksibilitas produksi komersial mungkin tidak terjamin karena variasi keterampilan operator.
Untuk obat konvensional, keseragaman total pencampuran umumnya harus berada dalam kisaran ±10% (mutlak) dari nilai rata-rata, dengan koefisien variasi (RSD) ≤5%. Untuk obat dengan indeks terapeutik sempit (NTI) atau obat yang sangat aktif, dimana keakuratan dosis satuan berdampak signifikan terhadap kemanjuran dan keamanan obat, direkomendasikan agar pemohon formulasi/produsen farmasi, berdasarkan pemahaman ilmiah dan penilaian risiko produk, menetapkan rencana pengambilan sampel yang lebih ketat, melakukan studi keseragaman pencampuran, dan mengembangkan kriteria penerimaan yang lebih ketat. Misalnya, jika RSD ditetapkan sebesar 2% atau bahkan lebih rendah, dan dengan asumsi koefisien variasi (CV) <10% untuk obat NTI, keseragaman kandungan sebesar 4,5% akan menimbulkan risiko ketidaksetaraan bioekivalensi (BE) yang signifikan. Lihat bagian analisis kesetaraan dalam logika fundamental obat jendela terapi sempit BE. Terlepas dari proses persiapannya, mencapai standar keseragaman pra-pencampuran yang sama dengan keseragaman pencampuran total adalah kondisi yang ideal. Jika keseragaman pra-pencampuran tidak dapat memenuhi standar yang relevan, maka tidak perlu ada kekhawatiran, karena kisaran keseragaman pra-pencampuran yang dapat diterima bisa lebih luas dari persyaratan yang ditentukan dalam pedoman, asalkan keseragaman pencampuran total memenuhi persyaratan pedoman.
Dalam prakteknya, pencampuran total biasanya hanya melibatkan penambahan magnesium stearat sebagai pelumas, dengan persentase berat sekitar 1%. Beberapa praktisi industri telah mengamati bahwa total durasi pencampuran ditetapkan pada 1 atau 2 menit, karena homogenitas tahap pencampuran sebelumnya telah diverifikasi sebelum pencampuran total. Sekalipun magnesium stearat terdistribusi secara tidak merata selama pencampuran total, ketidakkonsistenan tersebut tidak dapat dideteksi melalui uji homogenitas pencampuran total. Total durasi mixing 1 atau 2 menit mungkin hanya berfungsi sebagai jaminan psikologis. Magnesium stearat yang tidak homogen dapat menyebabkan variasi disolusi batch-ke-batch dan juga dapat menyebabkan masalah adhesi, yang berpotensi memerlukan peningkatan dosis magnesium stearat.
Bagaimana hal ini harus dirancang? Untuk formulasi tanpa masalah pelumasan yang berlebihan (kekerasan tablet di bawah yang diharapkan atau kelarutan berkurang), disarankan untuk memasukkan semua bahan eksternal, termasuk magnesium stearat, ke dalam masterbatch untuk pencampuran simultan. Pendekatan ini tidak hanya menghilangkan satu langkah pemrosesan tetapi juga menghindari kebutuhan akan dua penilaian keseragaman yang terpisah. Untuk formulasi yang berpotensi rentan terhadap pelumasan berlebihan, metode pencampuran satu langkah masih dapat digunakan untuk mencapai waktu pencampuran tersingkat demi keseragaman. Magnesium stearat kemudian dapat ditambahkan selama pencampuran masterbatch akhir sesuai dengan waktu optimal ini. Jika waktu pencampuran yang paling singkat gagal mengatasi masalah pelumasan yang berlebihan (dengan asumsi pelumasan tersebut benar-benar berlebihan dan bukan kesalahan penilaian yang disebabkan oleh faktor lain), pelumas alternatif harus dipertimbangkan.
Menurut pedoman, untuk masterbatch, setidaknya tiga sampel harus dikumpulkan dari setiap titik pengambilan sampel. Beberapa produk mungkin memerlukan pengujian keseragaman masterbatch tambahan sebagai bagian dari standar kualitas produk antara, yang memerlukan kontrol keseragaman konten selama produksi komersial di masa depan. Untuk premix, yang biasanya dilakukan hanya selama fase penelitian dan pengembangan dan bersifat penelitian, 1 hingga 2 sampel per titik (untuk cadangan) sudah cukup.
Volume pengambilan sampel untuk satu sampel biasanya berkisar antara 1 hingga 10 kali dosis satuan. Seluruh sampel harus digunakan untuk pengujian homogenitas untuk menghindari pengambilan sampel sekunder. Jika volume pengambilan sampel melebihi 3 kali dosis satuan, pembenaran atau bukti ilmiah harus diberikan. Hal ini karena volume sampel yang lebih besar dari 3 kali dosis satuan dapat menutupi fakta pencampuran yang tidak merata akibat jumlah sampel yang berlebihan.
Pedoman tersebut menyebutkan bahwa penelitian harus dilakukan terhadap varietas yang dinilai berisiko sedang hingga tinggi dalam proses pencampuran atau kompresi/pengisian berdasarkan prinsip penilaian risiko, dikombinasikan dengan karakteristik produk dan proses produksi. Misalnya, Farmakope Tiongkok mewajibkan studi keseragaman pencampuran untuk bentuk sediaan padat oral kimia (jumlah berlabel <25mg atau kandungan bahan aktif <25%) yang memerlukan pengujian keseragaman kandungan, karena risiko pencampurannya relatif tinggi. Oleh karena itu, untuk varietas yang berisiko rendah, beberapa studi proses pra-pencampuran dapat dikurangi.
Baik itu proses pra-pencampuran atau campuran akhir, semuanya harus menjalani evaluasi dan pengujian yang ketat berdasarkan standar yang paling ketat. Tidak ada keraguan mengenai hal ini—bagaimanapun juga, pengulas CDE tidak akan mengeluh tentang penelitian yang berlebihan. Namun, direktur produksi akan fokus pada efisiensi dan biaya, khususnya selama inspeksi proses perantara untuk produksi komersial di masa depan. Jika persetujuan QC diwajibkan untuk produk antara sebelum diproses, hal ini tidak hanya mengurangi efisiensi produksi tetapi juga menyimpang dari prinsip kualitas berdasarkan desain. Sebagai pengembang obat, kita harus mempertimbangkan tahap penelitian dan pengembangan serta tahap produksi komersial. Berdasarkan karakteristik produk dan penilaian risiko, kita harus menetapkan strategi pengendalian mutu yang tepat, termasuk pengendalian spesifik posisi dan indikator pengganti.
