¿Cómo se debe evaluar la uniformidad de la mezcla de la premezcla?
El 18 de febrero de 2022, el Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) emitió los 'Lineamientos Técnicos para la Investigación sobre Homogeneidad de Formas Farmacéuticas Sólidas Orales y Homogeneidad de la Unidad Central de Control (Ensayo)', en adelante los 'Lineamientos'. Las Directrices se centran en el proceso de mezcla final, que también se basa en el concepto general de calidad por diseño. Esto se debe a que la homogeneidad de la mezcla final antes de las operaciones de compresión o llenado es la base para asegurar la uniformidad del contenido del producto final, y también es la etapa óptima para el muestreo y la realización de estudios de homogeneidad. En principio, no se debe omitir el estudio de homogeneidad de esta etapa y no se deben realizar directamente las pruebas de uniformidad de contenido del producto final. Por supuesto, se puede evaluar la homogeneidad de cualquier operación de mezclado durante el proceso de producción, pero los requisitos y estándares para la homogeneidad en otros procesos no se especifican explícitamente en estas Directrices. El autor comparte algunas ideas y debates basados en experiencias prácticas encontradas en el trabajo.
Los procesos de producción comunes para formas farmacéuticas sólidas orales incluyen granulación húmeda de alto cizallamiento, granulación en un solo paso en lecho fluidizado, granulación seca y compresión/llenado directo de polvo. Los procedimientos de mezclado en la producción de formas farmacéuticas sólidas orales normalmente implican al menos dos pasos de mezclado: premezclado y mezclado final, y algunos productos requieren potencialmente más de dos etapas de mezclado. Si bien el proceso de mezcla final es generalmente consistente en los diferentes métodos de producción, los niveles de riesgo durante la etapa de premezcla varían debido a los diferentes principios de producción, lo que requiere enfoques de investigación diferenciados para lograr la uniformidad de la premezcla. Según la edición de 2023 de las Directrices GMP: Sección de formas farmacéuticas sólidas orales, no existe ningún requisito obligatorio para evaluar la uniformidad de la mezcla durante la premezcla (si corresponde). Determinar adecuadamente el alcance de la investigación sobre la uniformidad de la mezcla es fundamental para los costos de desarrollo de productos y el control de calidad.
I. Granulación húmeda de alto cizallamiento
Cuando se utiliza el proceso de granulación húmeda de alto cizallamiento, lo ideal es que el paso de premezcla se realice dentro del granulador húmedo. Alternativamente, los materiales pueden mezclarse primero en una mezcladora antes de transferirlos al granulador. A menos que el producto tenga requisitos específicos, se recomienda la premezcla en el granulador, ya que reduce la transferencia de material y el uso del mezclador, lo que garantiza un flujo de trabajo más eficiente. Para la granulación húmeda de alto cizallamiento, la premezcla suele ser esencial, ya que minimiza el riesgo de gránulos húmedos desiguales en etapas de procesamiento posteriores.
Principios de muestreo basados en principios orientativos: Los puntos de muestreo deben estar distribuidos uniformemente y ser representativos. Teniendo en cuenta las características estructurales del equipo de mezcla, se deben identificar las zonas muertas del equipo de mezcla para garantizar la cobertura de todos los materiales y al mismo tiempo representar las ubicaciones en el peor de los casos. Los puntos de muestreo de premezcla dentro del granulador húmedo se muestran en la siguiente figura.
La homogeneidad de la premezcla generalmente está influenciada por cuatro factores: volumen de carga del material, velocidad de agitación, velocidad de corte y tiempo de mezcla, con posibles interacciones entre ellos. Realizar un Diseño de Experimentos (DOE) requeriría un número excesivo de ensayos. El volumen de carga se puede calcular en función del tamaño del lote de registro final para garantizar la coherencia entre los lotes de laboratorio y los lotes de registro futuros. La velocidad de agitación y la velocidad de corte se pueden determinar considerando el estado de mezcla de los materiales y la relación del radio de la paleta de agitación entre los equipos de escala piloto y de escala intermedia. Este enfoque reduce las variables multifactoriales a un solo parámetro (tiempo de mezcla) para el análisis.
La fase inicial implica estudios de laboratorio para evaluar cómo las diferentes duraciones de premezcla afectan la uniformidad del producto, lo que permite la identificación de parámetros óptimos. Luego, estos parámetros se validan durante la producción a escala piloto. En las operaciones piloto, las muestras se recolectan en varios intervalos de premezcla para evaluar la consistencia, asegurando la compatibilidad entre los tiempos de mezcla de laboratorio y a escala piloto. Para la validación del proceso, solo se requiere un punto temporal, ya que los parámetros de premezcla generalmente se establecen como valores fijos en lugar de rangos. En particular, la validación de la uniformidad de la premezcla a menudo se omite en esta etapa (particularmente para productos de bajo riesgo con cantidades etiquetadas> 25 mg o contenido de ingrediente activo> 25%), ya que la duración de la mezcla está predeterminada en la producción piloto y se realizarán pruebas posteriores de uniformidad de la mezcla total.
Basándonos en nuestra experiencia en I+D de equipos de laboratorio, hemos establecido pautas preliminares para un tiempo de mezcla óptimo. Durante el muestreo piloto de uniformidad de premezcla de lotes, ya no necesitamos recolectar tres muestras por punto según los protocolos estándar. Este ajuste se debe a que la evaluación del lote piloto se centra en evaluar cómo las diferentes duraciones de mezcla afectan la uniformidad. Incluso cuando la RSD (desviación estándar relativa) en puntos de tiempo más bajos parece significativa, no es necesario validar las dos muestras restantes en función de los resultados de la medición. En lugar de ello, deberíamos seleccionar el momento óptimo que demuestre la mayor uniformidad.
Para productos de granulación de sublotes, si la uniformidad de premezcla de los sublotes se ha estudiado en lotes piloto con buena reproducibilidad entre sublotes, indica procesos de premezcla estables. Incluso para productos con un contenido de ingrediente farmacéutico activo (API) inferior al 25 %, los riesgos de la premezcla se consideran bajos y la validación de la uniformidad de la premezcla puede omitirse en los lotes de validación del proceso. El personal de primera línea debe ser consciente de que la fase de validación implica volúmenes de muestra excepcionalmente grandes y cantidades de prueba en plazos ajustados. A través de la evaluación de riesgos, podemos asignar recursos a procesos de alto riesgo para controlar mejor la calidad del producto.
II. Granulación en un solo paso en lecho fluidizado
En la granulación de un solo paso en lecho fluidizado, la mezcla previa generalmente no es necesaria. El material a granular se introduce en el lecho fluidizado, donde pasa por una fase de precalentamiento (temperatura ajustada según las características del producto) para lograr el mezclado inicial. No se requieren pruebas de uniformidad después de la etapa de precalentamiento, lo que permite la granulación directa en un solo paso. Este proceso aprovecha el principio operativo del lecho fluidizado, donde el material permanece en un estado de ebullición continuo, con una mezcla vigorosa que se produce durante las fases de precalentamiento y granulación.
Durante la etapa de precalentamiento, la ausencia de adición de aglutinante puede causar estratificación entre materiales de diferentes densidades, haciendo poco práctica la evaluación de la uniformidad después del precalentamiento. En la siguiente fase de granulación, a medida que se atomiza e introduce el aglutinante, se unen entre sí materiales de diferentes densidades, formando gradualmente partículas homogéneas. Después de la granulación y el secado, se requieren operaciones como el soplado del filtro de mangas para mejorar el rendimiento del producto. En consecuencia, inevitablemente quedan restos de polvo fino o partículas pequeñas en la capa superior de material después de apagar la máquina. Por lo tanto, es posible que la uniformidad del contenido lograda mediante la granulación en lecho fluidizado en un solo paso no cumpla con los requisitos especificados en las pautas.
Las partículas producidas mediante granulación en un solo paso en lecho fluidizado pueden someterse a granulación en seco o pasar directamente al proceso de mezcla maestra, lo que garantiza un contenido uniforme antes de la compresión/llenado de la tableta. Por lo tanto, en los procesos de granulación de un solo paso en lecho fluidizado, ya sea para pruebas piloto, producción a escala piloto o validación de procesos, se puede omitir el control y la validación de la uniformidad del contenido, poniendo mayor énfasis en la estabilidad del rendimiento. Si persisten las preocupaciones sobre la uniformidad del contenido, es aconsejable recopilar datos para un análisis retrospectivo en lugar de establecer criterios de aceptación estrictos.
III. Granulación seca
En los procesos de granulación en seco, la premezcla es fundamental para lograr un tamaño de partícula uniforme, lo que requiere una investigación centrada. A diferencia de la granulación en un solo paso en lecho fluidizado, la granulación seca demuestra una eficiencia de mezcla más débil. La etapa del transportador de tornillo solo logra una mezcla localizada y la condición de mezcla de los materiales alimentados a la tolva determina en última instancia la uniformidad de los gránulos secos.
Para el caso de la granulación seca después de la mezcla del polvo, el estudio de premezcla y el estudio de mezcla total son esencialmente consistentes. Dado que se puede utilizar el mismo mezclador tanto para el premezclado como para el mezclado total, los problemas de sublotes generalmente no ocurren durante la granulación en seco después del mezclado del polvo. Las posiciones de muestreo de mezcladores con diferentes principios se muestran en la siguiente figura.
La granulación seca se aplica principalmente a la granulación en lecho fluidizado de un solo paso cuando ciertos tipos de productos exhiben baja densidad (por ejemplo, dispersiones sólidas preparadas mediante lecho fluidizado), lo que requiere una mejora de la densidad mediante la granulación seca para un llenado o compresión de tabletas exitoso. Puede ocurrir procesamiento por lotes en sistemas de lecho fluidizado. Dado que la granulación seca normalmente requiere aditivos externos, se pueden combinar múltiples sublotes de materiales de lecho fluidizado con estos aditivos antes del procesamiento. La evaluación de la uniformidad de la premezcla para los materiales combinados sigue la misma metodología que el procedimiento de mezcla de polvo anterior.
De manera similar al proceso de granulación húmeda de alto cizallamiento, se puede determinar la misma cantidad de carga de premezcla y velocidad de mezcla fija en función del lote de registro. Desde las pruebas piloto de laboratorio hasta las pruebas piloto de taller, sólo se puede estudiar el impacto del tiempo de mezcla. Según la investigación piloto de laboratorio, el tiempo de premezcla adecuado se confirma durante el lote piloto. Para productos de bajo riesgo, solo se realiza una verificación temporal de la uniformidad de la premezcla durante la fase de validación del proceso, y se puede omitir la verificación de la uniformidad de la premezcla.
IV. Prensado/llenado directo de polvos
El proceso de compresión/llenado directo de polvo requiere altas propiedades del material para la calidad de la formulación. Normalmente, hay dos etapas de mezclado: premezclado y mezclado final, con múltiples pasos de mezclado que preceden a la etapa final. En la mayoría de los casos, sólo se agrega una pequeña cantidad de lubricante o auxiliar de flujo durante el paso de mezclado final. Por lo tanto, es esencial evaluar la uniformidad de la mezcla mediante investigaciones de premezcla y mezcla antes de la mezcla final. Consulte el diagrama esquemático de muestreo en la sección de granulación en seco.
La investigación de la homogeneidad en el proceso de premezcla/mezcla tiene como objetivo principal identificar los parámetros de tiempo de mezcla apropiados. Dado el número limitado de procesos directos de prensado/llenado de polvo, la producción de validación del proceso puede validar simultáneamente tanto la premezcla/mezcla como la mezcla final para mejorar las capacidades de control de riesgos para el proceso de fabricación.
El proceso de compresión/llenado directo de polvo puede implicar múltiples pasos de mezclado y, siempre que sea posible, se debe evitar el mezclado manual en cualquiera de estos pasos. Para productos de alto riesgo, es posible que no se garantice la reproducibilidad de la producción comercial debido a variaciones en las habilidades del operador.
V. Precauciones para procesos mixtos
5.1 Criterios de aceptación
Para los medicamentos convencionales, generalmente se requiere que la uniformidad total de la mezcla esté dentro del ±10% (absoluto) del valor medio, con un coeficiente de variación (RSD) ≤5%. Para medicamentos de índice terapéutico estrecho (NTI) o medicamentos altamente activos, donde la precisión de las dosis unitarias afecta significativamente la eficacia y seguridad del medicamento, se recomienda que los solicitantes de formulación/fabricantes farmacéuticos, basándose en el conocimiento científico y la evaluación de riesgos del producto, establezcan planes de muestreo más estrictos, realicen estudios de uniformidad de mezcla y desarrollen criterios de aceptación más estrictos. Por ejemplo, si la RSD se establece en 2% o incluso menos, y suponiendo un coeficiente de variación (CV) <10% para los medicamentos NTI, una uniformidad de contenido del 4,5% plantearía un riesgo significativo de no equivalencia de bioequivalencia (BE). Consulte la sección de análisis de equivalencia en la lógica fundamental del fármaco BE de ventana terapéutica estrecha. Independientemente del proceso de preparación, lograr el mismo estándar de uniformidad de premezcla que de uniformidad total de mezcla es un estado ideal. Si la uniformidad de la premezcla no puede cumplir con los estándares relevantes, no hay necesidad de preocuparse, ya que el rango aceptable para la uniformidad de la premezcla puede ser más amplio que los requisitos especificados en las pautas, siempre que la uniformidad total de la mezcla cumpla con los requisitos de las pautas.
5.2 tiempo de mezcla
En la práctica, la mezcla total normalmente implica sólo la adición de estearato de magnesio como lubricante, con un porcentaje en peso de aproximadamente el 1%. Algunos profesionales de la industria han observado que las duraciones totales de mezclado se establecen en 1 o 2 minutos, ya que la homogeneidad de la etapa de mezclado anterior ya se ha verificado antes del mezclado total. Incluso si el estearato de magnesio se distribuye de manera desigual durante la mezcla total, tales inconsistencias no pueden detectarse mediante la prueba de homogeneidad de la mezcla total. La duración total de la mezcla de 1 o 2 minutos puede servir simplemente co
¿Cómo debería diseñarse esto? Para formulaciones sin problemas de lubricación excesiva (donde la dureza de la tableta es inferior a la esperada o la disolución se reduce), se recomienda incorporar todos los materiales externos, incluido el estearato de magnesio, en el masterbatch para mezclarlos simultáneamente. Este enfoque no sólo elimina un paso de procesamiento sino que también evita la necesidad de dos evaluaciones de uniformidad separadas. Para formulaciones potencialmente propensas a una lubricación excesiva, aún se puede emplear un método de mezcla en un solo paso para lograr el menor tiempo de mezcla para lograr uniformidad. Luego se puede agregar estearato de magnesio durante la mezcla final del masterbatch de acuerdo con este tiempo óptimo. Si el tiempo de mezclado más corto no resuelve el problema de la lubricación excesiva (asumiendo que la lubricación es realmente excesiva y no un error de cálculo causado por otros factores), se deben considerar lubricantes alternativos.
5.3 Número de muestras
Según las directrices, para el masterbatch, se deben recolectar al menos tres muestras de cada punto de muestreo. Algunos productos pueden requerir pruebas suplementarias de uniformidad del masterbatch como parte de los estándares de calidad del producto intermedio, lo que requiere un control de la uniformidad del contenido durante la futura producción comercial. Para las premezclas, que normalmente se realizan sólo durante la fase de I+D y son de naturaleza de investigación, son suficientes de 1 a 2 muestras por punto (como respaldo).
El volumen de muestreo para una sola muestra normalmente debe oscilar entre 1 y 10 veces la dosis unitaria. Se debe utilizar toda la muestra para las pruebas de homogeneidad para evitar un muestreo secundario. Cuando el volumen de muestreo supere 3 veces la dosis unitaria, se deberá aportar una justificación o evidencia científica. Esto se debe a que un volumen de muestra mayor que 3 veces la dosis unitaria puede enmascarar el hecho de una mezcla desigual debido a una cantidad excesiva de muestra.
VI. Conclusión
Las directrices mencionan que se deben realizar investigaciones sobre variedades evaluadas como de riesgo medio a alto en procesos de mezcla o compresión/llenado basándose en el principio de evaluación de riesgos, combinado con las características del producto y el proceso de producción. Por ejemplo, la Farmacopea de China exige el estudio de la uniformidad de la mezcla para formas farmacéuticas sólidas orales químicas (cantidad etiquetada <25 mg o contenido de ingrediente activo <25 %) que requieren pruebas de uniformidad del contenido, ya que su riesgo de mezcla es relativamente alto. Por lo tanto, para las variedades de bajo riesgo, se pueden reducir algunos estudios del proceso de premezcla.
Ya sean procesos de premezcla o de mezcla final, todos deben someterse a evaluaciones y pruebas rigurosas bajo los estándares más estrictos. No hay duda al respecto; después de todo, los revisores del CDE no se quejarán de una investigación excesiva. Sin embargo, los directores de producción se centrarán en la eficiencia y el costo, particularmente durante las inspecciones de procesos intermedios para la futura producción comercial. Si la aprobación del control de calidad es obligatoria para los productos intermedios antes de proceder, no sólo reduce la eficiencia de la producción sino que también se desvía del principio de calidad por diseño. Como desarrolladores de medicamentos, debemos considerar tanto las fases de investigación y desarrollo como las de producción comercial. Con base en las características del producto y las evaluaciones de riesgos, debemos establecer estrategias de control de calidad apropiadas, incluidos controles específicos del puesto e indicadores sustitutos.
