العربية
المشاهدات: 613 المؤلف: محرر الموقع وقت النشر: 2025-12-25 الأصل: موقع
في 18 فبراير 2022، أصدر مركز تقييم الأدوية (CDE) 'المبادئ التوجيهية الفنية للأبحاث حول تجانس أشكال الجرعات الصلبة عن طريق الفم وتجانس وحدة التحكم المركزية (تجربة)'، والمشار إليها فيما يلي باسم 'المبادئ التوجيهية'. تركز المبادئ التوجيهية على عملية الخلط النهائية، والتي تعتمد أيضًا على المفهوم العام للجودة حسب التصميم. وذلك لأن تجانس الخليط النهائي قبل عمليات الضغط أو التعبئة هو الأساس لضمان تجانس محتوى المنتج النهائي، كما أنه المرحلة الأمثل لأخذ العينات وإجراء دراسات التجانس. من حيث المبدأ، لا ينبغي تخطي دراسة التجانس في هذه المرحلة، ولا ينبغي إجراء اختبار توحيد محتوى المنتج النهائي مباشرة. وبطبيعة الحال، يمكن تقييم أي عملية خلط أثناء عملية الإنتاج للتأكد من تجانسها، ولكن متطلبات ومعايير التجانس في العمليات الأخرى لم يتم تحديدها بشكل صريح في هذه المبادئ التوجيهية. يشارك المؤلف بعض الأفكار والمناقشات بناءً على التجارب العملية التي واجهها في العمل.
تشتمل عمليات الإنتاج الشائعة لأشكال الجرعات الصلبة عن طريق الفم على التحبيب الرطب عالي القص، والتحبيب بخطوة واحدة على طبقة مميعة، والتحبيب الجاف، والضغط/التعبئة المباشرة للمسحوق. تتضمن إجراءات الخلط في إنتاج أشكال الجرعات الصلبة عن طريق الفم عادةً خطوتين خلط على الأقل: الخلط المسبق والخلط النهائي، مع احتمال أن تتطلب بعض المنتجات أكثر من مرحلتي خلط. في حين أن عملية الخلط النهائية متسقة بشكل عام عبر طرق الإنتاج المختلفة، فإن مستويات المخاطر أثناء مرحلة الخلط المسبق تختلف بسبب اختلاف مبادئ الإنتاج، مما يستلزم مناهج بحثية مختلفة لتوحيد الخلط المسبق. وفقًا لإصدار 2023 من إرشادات ممارسات التصنيع الجيدة - قسم نماذج الجرعات الصلبة عن طريق الفم، لا توجد متطلبات إلزامية لتقييم تجانس الخلط أثناء الخلط المسبق (إن أمكن). يعد التحديد الصحيح لمدى خلط أبحاث التوحيد أمرًا بالغ الأهمية لتكاليف تطوير المنتج ومراقبة الجودة.
عند استخدام عملية التحبيب الرطب عالي القص، يجب تنفيذ خطوة الخلط المسبق بشكل مثالي داخل المحبب الرطب. وبدلاً من ذلك، يمكن أولاً خلط المواد في الخلاط قبل نقلها إلى جهاز التحبيب. ما لم يكن للمنتج متطلبات محددة، يوصى بالخلط المسبق في المحبب لأنه يقلل من نقل المواد واستخدام الخلاط، مما يضمن سير عمل أكثر كفاءة. بالنسبة للتحبيب الرطب عالي القص، يعد الخلط المسبق ضروريًا عادةً، لأنه يقلل من مخاطر الحبيبات الرطبة غير المتساوية في مراحل المعالجة اللاحقة.
مبادئ أخذ العينات المستندة إلى المبادئ التوجيهية: ينبغي أن تكون نقاط أخذ العينات موزعة بشكل موحد وممثلة. بالنظر إلى الخصائص الهيكلية لمعدات الخلط، ينبغي تحديد المناطق الميتة لمعدات الخلط لضمان تغطية جميع المواد مع تمثيل المواقع الأسوأ. يتم عرض نقاط أخذ العينات قبل الخلط داخل المحبب الرطب في الشكل أدناه.
يتأثر تجانس الخلط المسبق عمومًا بأربعة عوامل: حجم تحميل المادة، وسرعة التحريك، ومعدل القص، ووقت الخلط، مع التفاعلات المحتملة فيما بينها. يتطلب إجراء تصميم التجارب (DOE) عددًا كبيرًا من التجارب. يمكن حساب حجم التحميل بناءً على حجم دفعة التسجيل النهائية لضمان الاتساق بين دفعات المختبر ودفعات التسجيل المستقبلية. يمكن تحديد سرعة التحريك ومعدل القص من خلال النظر في حالة خلط المواد ونسبة نصف قطر مجداف التحريك بين المعدات ذات النطاق التجريبي والمتوسطة الحجم. يعمل هذا النهج على تقليل المتغيرات متعددة العوامل إلى معلمة واحدة - وقت الخلط - للتحليل.
تتضمن المرحلة الأولية دراسات معملية لتقييم مدى تأثير فترات الخلط المسبق المختلفة على تجانس المنتج، مما يسمح بتحديد المعلمات المثالية. ويتم بعد ذلك التحقق من صحة هذه المعلمات أثناء الإنتاج على نطاق تجريبي. في العمليات التجريبية، يتم جمع العينات على فترات مختلفة للخلط المسبق لتقييم الاتساق، وضمان التوافق بين أوقات الخلط المختبرية والتجريبية. للتحقق من صحة العملية، يلزم وجود نقطة زمنية واحدة فقط، حيث يتم عادةً تعيين معلمات الخلط المسبق كقيم ثابتة بدلاً من نطاقات. بشكل ملحوظ، غالبًا ما يتم حذف التحقق من تجانس الخلط المسبق في هذه المرحلة (خاصة بالنسبة للمنتجات منخفضة المخاطر ذات الكميات الموضحة> 25 مجم أو محتوى العنصر النشط> 25٪)، نظرًا لأن مدة الخلط محددة مسبقًا في الإنتاج التجريبي وسيتم إجراء اختبار تجانس الخلط الإجمالي اللاحق.
استنادًا إلى خبرتنا في البحث والتطوير في مجال معدات المختبرات، قمنا بوضع إرشادات أولية لوقت الخلط الأمثل. أثناء أخذ العينات الموحدة للخلط المسبق للدفعة التجريبية، لم نعد بحاجة إلى جمع ثلاث عينات لكل نقطة وفقًا للبروتوكولات القياسية. يرجع هذا التعديل إلى أن تقييم الدفعة التجريبية يركز على تقييم مدى تأثير فترات الخلط المختلفة على التوحيد. حتى عندما يبدو الانحراف المعياري النسبي (RSD) في نقاط زمنية أقل مهمًا، ليست هناك حاجة للتحقق من صحة العينتين المتبقيتين بناءً على نتائج القياس. بدلا من ذلك، ينبغي لنا أن نختار النقطة الزمنية المثلى التي توضح أعلى مستوى من التوحيد.
بالنسبة لمنتجات تحبيب الدُفعات الفرعية، إذا تمت دراسة تجانس الخلط المسبق للدفعات الفرعية على دفعات تجريبية مع إمكانية التكرار الجيد بين الدُفعات الفرعية، فهذا يشير إلى عمليات خلط مسبق مستقرة. حتى بالنسبة للمنتجات التي تحتوي على مكونات صيدلانية نشطة (API) أقل من 25%، تعتبر مخاطر الخلط المسبق منخفضة، وقد يتم حذف التحقق من صحة الخلط المسبق في دفعات التحقق من صحة العملية. يجب أن يدرك موظفو الخطوط الأمامية أن مرحلة التحقق تتضمن كميات كبيرة بشكل استثنائي من العينات واختبار الكميات ضمن جداول زمنية ضيقة. ومن خلال تقييم المخاطر، يمكننا تخصيص الموارد للعمليات عالية المخاطر للتحكم بشكل أفضل في جودة المنتج.
في التحبيب بخطوة واحدة على الطبقة المميعة، يكون الخلط المسبق غير ضروري بشكل عام. يتم تغذية المادة المراد تحبيبها إلى الطبقة المميعة، حيث تخضع لمرحلة التسخين المسبق (يتم ضبط درجة الحرارة وفقًا لخصائص المنتج) لتحقيق الخلط الأولي. لا يلزم إجراء اختبار التجانس بعد مرحلة التسخين المسبق، مما يسمح بالتحبيب المباشر في خطوة واحدة. تعمل هذه العملية على تعزيز المبدأ التشغيلي للطبقة المميعة، حيث تظل المادة في حالة غليان مستمر، مع حدوث خلط قوي خلال مرحلتي التسخين المسبق والتحبيب.
أثناء مرحلة التسخين المسبق، قد يؤدي غياب إضافة المادة الرابطة إلى حدوث طبقات بين المواد ذات الكثافات المختلفة، مما يجعل تقييم التجانس بعد التسخين المسبق غير عملي. في مرحلة التحبيب اللاحقة، عندما يتم تفتيت المادة الرابطة وإدخالها، يتم ربط المواد ذات الكثافات المختلفة معًا، وتشكل تدريجيًا جزيئات متجانسة. بعد التحبيب والتجفيف، تكون هناك حاجة إلى عمليات مثل النفخ الخلفي لمرشح الأكياس لتحسين إنتاجية المنتج. ونتيجة لذلك، يظل المسحوق الناعم أو الجزيئات الصغيرة المتبقية حتمًا في الطبقة العليا من المادة بعد إيقاف تشغيل الماكينة. ولذلك، فإن توحيد المحتوى الذي تم تحقيقه من خلال التحبيب بطبقة مميعة بخطوة واحدة قد لا يفي بالمتطلبات المحددة في الإرشادات.
قد تخضع الجسيمات المنتجة من خلال التحبيب بخطوة واحدة للطبقة المميعة للتحبيب الجاف أو تنتقل مباشرة إلى عملية الأصبغة الرئيسية، والتي تضمن محتوى موحد قبل ضغط/تعبئة القرص. لذلك، في عمليات التحبيب ذات الخطوة الواحدة في الطبقة المميعة - سواء للاختبار التجريبي، أو الإنتاج على نطاق تجريبي، أو التحقق من صحة العملية - قد يتم حذف التحكم في توحيد المحتوى والتحقق من صحته، مع التركيز بشكل أكبر على استقرار الإنتاجية. إذا استمرت المخاوف بشأن توحيد المحتوى، فمن المستحسن جمع البيانات للتحليل بأثر رجعي بدلاً من وضع معايير قبول صارمة.
في عمليات التحبيب الجاف، يعد الخلط المسبق أمرًا بالغ الأهمية لتحقيق حجم موحد للجسيمات، مما يتطلب بحثًا مركزًا. على عكس التحبيب ذو الخطوة الواحدة للطبقة المميعة، فإن التحبيب الجاف يظهر كفاءة خلط أضعف. مرحلة الناقل اللولبي تحقق فقط الخلط الموضعي، وحالة خلط المواد التي يتم تغذيتها في القادوس تحدد في النهاية تجانس الحبيبات الجافة.
بالنسبة لحالة التحبيب الجاف بعد خلط المسحوق، تكون دراسة الخلط المسبق ودراسة الخلط الكلي متسقتين بشكل أساسي. نظرًا لأنه يمكن استخدام نفس الخلاط لكل من الخلط المسبق والخلط الكلي، فإن مشكلات الدُفعات الفرعية عمومًا لا تحدث أثناء التحبيب الجاف بعد خلط المسحوق. يظهر الشكل أدناه مواقع أخذ العينات للخلاطات ذات المبادئ المختلفة.
يتم تطبيق التحبيب الجاف في المقام الأول على التحبيب بالطبقة المميعة أحادية الخطوة عندما تظهر أنواع معينة من المنتجات كثافة منخفضة (على سبيل المثال، المشتتات الصلبة المحضرة عبر الطبقة المميعة)، مما يتطلب تعزيز الكثافة من خلال التحبيب الجاف للتعبئة الناجحة أو ضغط الأقراص. قد تتم معالجة الدفعات الفرعية في أنظمة الطبقة المميعة. نظرًا لأن التحبيب الجاف يتطلب عادةً إضافات خارجية، فيمكن دمج دفعات فرعية متعددة من مواد الطبقة المميعة مع هذه الإضافات قبل المعالجة. يتبع تقييم تجانس ما قبل الخلط للمواد المجمعة نفس المنهجية المتبعة في إجراء خلط المسحوق السابق.
على غرار عملية التحبيب الرطب عالي القص، يمكن تحديد نفس كمية تحميل الخلط المسبق وسرعة الخلط الثابتة بناءً على دفعة التسجيل. بدءًا من الاختبار التجريبي المعملي وحتى الاختبار التجريبي في ورشة العمل، لا يمكن دراسة سوى تأثير وقت الخلط. استنادا إلى البحوث التجريبية المختبرية، يتم تأكيد الوقت المناسب للخلط خلال الدفعة التجريبية. بالنسبة للمنتجات منخفضة المخاطر، يتم إجراء التحقق مرة واحدة فقط من تجانس الخلط المسبق أثناء مرحلة التحقق من صحة العملية، وقد يتم حذف التحقق من تجانس الخلط المسبق.
تتطلب عملية الضغط/التعبئة المباشرة للمسحوق خصائص مادية عالية لجودة التركيبة. عادة، هناك مرحلتان للخلط: الخلط المسبق والخلط النهائي، مع خطوات خلط متعددة تسبق المرحلة النهائية. في معظم الحالات، تتم إضافة كمية صغيرة فقط من مواد التشحيم أو مساعدات التدفق أثناء خطوة الخلط النهائية. لذلك، من الضروري تقييم تجانس الخلط من خلال اختبارات الخلط المسبق والخلط قبل الخلط النهائي. راجع الرسم التخطيطي لأخذ العينات ضمن قسم التحبيب الجاف.
يهدف التحقيق في التجانس في عملية الخلط المسبق/الخلط في المقام الأول إلى تحديد معلمات وقت الخلط المناسبة. نظرًا للعدد المحدود من عمليات الضغط/التعبئة المباشرة للمسحوق، يمكن لعملية التحقق من صحة الإنتاج التحقق بشكل متزامن من صحة كل من الخلط المسبق/الخلط والخلط النهائي لتعزيز قدرات التحكم في المخاطر لعملية التصنيع.
قد تتضمن عملية الضغط/التعبئة المباشرة للمسحوق خطوات خلط متعددة، ويجب تجنب الخلط اليدوي في أي من هذه الخطوات كلما أمكن ذلك. بالنسبة للمنتجات عالية المخاطر، قد لا يتم ضمان إمكانية تكرار نتائج الإنتاج التجاري بسبب الاختلافات في مهارات المشغل.
بالنسبة للأدوية التقليدية، يجب عمومًا أن يكون تجانس الخلط الإجمالي ضمن ±10% (مطلق) من القيمة المتوسطة، مع معامل اختلاف (RSD) ≥5%. بالنسبة للأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق (NTI) أو الأدوية النشطة للغاية، حيث تؤثر دقة جرعات الوحدة بشكل كبير على فعالية الدواء وسلامته، فمن المستحسن أن يقوم مقدمو طلبات التركيب/مصنعو الأدوية، بناءً على الفهم العلمي وتقييم مخاطر المنتج، بوضع خطط أكثر صرامة لأخذ العينات، وإجراء دراسات توحيد الخلط، ووضع معايير قبول أكثر صرامة. على سبيل المثال، إذا تم تعيين RSD على 2% أو حتى أقل، وبافتراض معامل التباين (CV) <10% لأدوية NTI، فإن توحيد المحتوى بنسبة 4.5% من شأنه أن يشكل خطرًا كبيرًا لعدم التكافؤ الحيوي (BE). ارجع إلى قسم تحليل التكافؤ في المنطق الأساسي لعقار النافذة العلاجية الضيقة BE. بغض النظر عن عملية التحضير، فإن تحقيق نفس المعيار لتوحيد الخلط المسبق مثل توحيد الخلط الكلي هو حالة مثالية. إذا كان تجانس الخلط المسبق لا يفي بالمعايير ذات الصلة، فلا داعي للقلق، حيث أن النطاق المقبول لتوحيد الخلط المسبق يمكن أن يكون أوسع من المتطلبات المحددة في المبادئ التوجيهية، بشرط أن يتوافق تجانس الخلط الإجمالي مع متطلبات المبادئ التوجيهية.
من الناحية العملية، يتضمن الخلط الإجمالي عادةً فقط إضافة ستيرات المغنيسيوم كمواد تشحيم، مع نسبة وزن تبلغ حوالي 1٪. وقد لاحظ بعض ممارسي الصناعة أن إجمالي فترات الخلط يتم تحديده بدقيقة أو دقيقتين، حيث تم بالفعل التحقق من تجانس مرحلة الخلط السابقة قبل الخلط الكلي. حتى لو تم توزيع ستيرات المغنيسيوم بشكل غير متساو أثناء الخلط الكلي، لا يمكن اكتشاف مثل هذه التناقضات من خلال اختبار التجانس للخلط الكلي. قد تكون مدة الخلط الإجمالية التي تبلغ دقيقة أو دقيقتين بمثابة طمأنينة نفسية. يمكن أن تؤدي ستيرات المغنيسيوم غير المتجانسة إلى اختلافات في الذوبان من دفعة إلى أخرى وقد تؤدي أيضًا إلى مشكلات في الالتصاق، مما قد يستلزم زيادة جرعة ستيرات المغنيسيوم.
كيف ينبغي تصميم هذا؟ بالنسبة للتركيبات التي لا تحتوي على مشكلات تشحيم مفرطة (حيث تكون صلابة القرص أقل من المتوقع أو يتم تقليل الذوبان)، يوصى بدمج جميع المواد الخارجية، بما في ذلك ستيرات المغنيسيوم، في الصبغة الرئيسية للخلط المتزامن. لا يلغي هذا النهج خطوة معالجة واحدة فحسب، بل يتجنب أيضًا الحاجة إلى إجراء تقييمين منفصلين للتوحيد. بالنسبة للتركيبات التي يحتمل أن تكون عرضة للتزييت المفرط، لا يزال من الممكن استخدام طريقة خلط من خطوة واحدة لتحقيق أقصر وقت خلط لتحقيق التجانس. يمكن بعد ذلك إضافة ستيرات المغنيسيوم أثناء خلط الأصبغة النهائية وفقًا لهذا الوقت الأمثل. إذا فشل أقصر وقت خلط في حل مشكلة التشحيم المفرط (بافتراض أن التشحيم مفرط بالفعل وليس سوء تقدير ناجم عن عوامل أخرى)، فيجب النظر في مواد تشحيم بديلة.
وفقا للمبادئ التوجيهية، بالنسبة للأصبغة الرئيسية، ينبغي جمع ثلاث عينات على الأقل من كل نقطة أخذ عينات. قد تتطلب بعض المنتجات اختبار توحيد الأصبغة التكميلية كجزء من معايير جودة المنتج المتوسطة، الأمر الذي يتطلب التحكم في توحيد المحتوى أثناء الإنتاج التجاري المستقبلي. بالنسبة للخلطات المسبقة، والتي يتم إجراؤها عادةً فقط خلال مرحلة البحث والتطوير وتكون ذات طبيعة بحثية، تكون عينة إلى عينتين لكل نقطة (للنسخ الاحتياطي) كافية.
يجب أن يتراوح حجم العينة للعينة الواحدة عادةً من 1 إلى 10 أضعاف جرعة الوحدة. يجب استخدام العينة بأكملها لاختبار التجانس لتجنب أخذ العينات الثانوية. عندما يتجاوز حجم العينة 3 أضعاف جرعة الوحدة، يجب تقديم مبرر أو دليل علمي. وذلك لأن حجم العينة الأكبر من 3 أضعاف جرعة الوحدة قد يخفي حقيقة الخلط غير المتساوي بسبب كمية العينة الزائدة.
تشير المبادئ التوجيهية إلى أنه ينبغي إجراء البحوث على الأصناف التي تم تقييمها على أنها متوسطة إلى عالية المخاطر في عمليات الخلط أو الضغط/التعبئة بناءً على مبدأ تقييم المخاطر، بالإضافة إلى خصائص المنتج وعملية الإنتاج. على سبيل المثال، يتطلب دستور الأدوية الصيني دراسة توحيد الخلط لأشكال الجرعات الكيميائية الصلبة عن طريق الفم (الكمية الموضحة <25 ملغ أو محتوى العنصر النشط <25٪) التي تتطلب اختبار توحيد المحتوى، حيث أن خطر الخلط مرتفع نسبيًا. لذلك، بالنسبة للأصناف منخفضة المخاطر، يمكن تقليل بعض دراسات عملية الخلط المسبق.
سواء كانت عمليات الخلط المسبق أو الخلط النهائي، يجب أن تخضع جميعها لتقييم واختبار صارم وفقًا للمعايير الأكثر صرامة. ليس هناك شك في هذا، فبعد كل شيء، لن يشتكي مراجعو CDE من البحث المفرط. ومع ذلك، سيركز مديرو الإنتاج على الكفاءة والتكلفة، خاصة أثناء عمليات التفتيش على العمليات الوسيطة للإنتاج التجاري المستقبلي. إذا كانت موافقة مراقبة الجودة إلزامية بالنسبة للمنتجات الوسيطة قبل المتابعة، فإن ذلك لا يقلل من كفاءة الإنتاج فحسب، بل ينحرف أيضًا عن مبدأ الجودة حسب التصميم. باعتبارنا مطورين للأدوية، يجب علينا أن نأخذ في الاعتبار مرحلتي البحث والتطوير والإنتاج التجاري. واستنادًا إلى خصائص المنتج وتقييمات المخاطر، ينبغي لنا وضع استراتيجيات مناسبة لمراقبة الجودة، بما في ذلك الضوابط الخاصة بالموقف والمؤشرات البديلة.
